Семаглутид и ретатрутид: почему данные разных молекул и исследований нельзя смешивать

Две раздельные дорожки. Семаглутид в SELECT проверялся по сердечно-сосудистым событиям у людей с уже имевшимся сердечно-сосудистым заболеванием без диабета, а ретатрутид в исследовании фазы 2 проверялся по изменению массы тела у взрослых с ожирением. Разные молекулы, разные популяции и разные первичные вопросы не дают общего числа для сравнения. Первая дорожка: семаглутид, SELECT. По abstract это многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование превосходства, обусловленное событиями. Включены пациенты в возрасте от 45 лет с ранее имевшимся сердечно-сосудистым заболеванием и индексом массы тела от 27, без диабета в анамнезе, всего 17 604 пациента. Первичный исход это составная конечная точка из смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта в анализе времени до первого события. Событие произошло у 6,5 процента в группе семаглутида и у 8,0 процента в группе плацебо, отношение рисков 0,80, 95-процентный доверительный интервал от 0,72 до 0,90, P меньше 0,001, средняя продолжительность наблюдения 39,8 месяца. Нежелательные явления, приведшие к постоянной отмене препарата исследования, отмечены у 16,6 процента в группе семаглутида и у 8,2 процента в группе плацебо. Исследование финансировала Novo Nordisk. Вторая дорожка: ретатрутид, исследование фазы 2. По abstract ретатрутид (LY3437943) это агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, глюкагоноподобного пептида-1 и глюкагона. Это исследование фазы 2, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, с участием взрослых с индексом массы тела от 30 или от 27 до менее 30 плюс как минимум одно состояние, связанное с массой тела. Всего включено 338 взрослых. Первичный исход это процентное изменение массы тела от исходного уровня к 24 неделям, а вторичные исходы включали процентное изменение массы тела к 48 неделям и снижение массы тела от 5 процентов и более, от 10 процентов и более или от 15 процентов и более. К 24 неделям среднее изменение по методу наименьших квадратов составило от минус 7,2 процента до минус 17,5 процента в группах ретатрутида против минус 1,6 процента в группе плацебо, а к 48 неделям максимальное среднее снижение составило 24,2 процента против 2,1 процента в группе плацебо. Наиболее частые нежелательные явления в группах ретатрутида были желудочно-кишечными, различались между группами, были в основном легкими или умеренными, а повышение частоты сердечных сокращений, различавшееся между группами, достигло пика к 24 неделям и затем снизилось. Исследование финансировала Eli Lilly, номер в ClinicalTrials.gov: NCT04881760. Три различия делают прямое сравнение некорректным. Первое: молекулы разные, и ретатрутид действует на три рецептора, а семаглутид в SELECT описан как агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1, поэтому эффект одной молекулы не является эффектом другой. Второе: популяции разные, в SELECT это вторичная профилактика у людей с уже имевшимся сердечно-сосудистым заболеванием без диабета, а в исследовании ретатрутида фазы 2 это взрослые с ожирением или избыточной массой тела плюс состояние, связанное с массой тела, без заданного в abstract условия о ранее имевшемся сердечно-сосудистом заболевании. Третье: исходы и сроки разные, в SELECT это сердечно-сосудистые события при средней продолжительности наблюдения 39,8 месяца, а в исследовании ретатрутида это процентное изменение массы тела к 24 неделям как первичный исход и к 48 неделям как вторичный исход. Проценты из этих исследований измеряют разные вещи за разные сроки, и их нельзя выстраивать в один рейтинг. Корректное сравнение потребовало бы прямого исследования, которого в проверенных здесь источниках нет. Нужны были бы одна и та же популяция, один и тот же заранее заданный исход, один и тот же срок наблюдения и прямое рандомизированное сравнение молекул, а не сопоставление двух отдельных исследований против плацебо. Отсутствие такого исследования не является доказательством равенства или неравенства молекул, это пробел, который нельзя заполнить вычитанием процентов из разных таблиц. Перенос результата SELECT на ретатрутид был бы переносом сердечно-сосудистого исхода на молекулу, у которой такой исход в исследовании фазы 2 не проверялся как первичный, а перенос результата по массе тела с ретатрутида на семаглутид был бы переносом другого исхода на другую популяцию. Отдельно стоит граница по фазе и статусу. Исследование ретатрутида фазы 2 это этап проверки дозозависимости, безопасности и эффективности при ожирении, а не завершенная регистрация, и в abstract прямо сказано, что дозозависимые связи с побочными эффектами, безопасностью и эффективностью для лечения ожирения не были известны до исследования. Данные фазы 2 нельзя читать как долгосрочный профиль безопасности, как доказательство сердечно-сосудистой пользы и как основание для сравнения с крупным исследованием исходов. В этой статье не приводятся результаты поздних фаз и не делается утверждение об одобрении ретатрутида, потому что эти пункты не проверены по первичному abstract в этой проверке.

Ограничения: для семаглутида использованы только проверенные данные SELECT из abstract, полный текст не разбирался. Для ретатрутида использован только abstract исследования фазы 2, полный текст, вторичные исходы в деталях и индивидуальные конфликты авторов не проверялись. Материал не содержит индивидуальных рекомендаций.

Конфликты интересов и юрисдикция: SELECT финансировала Novo Nordisk, исследование ретатрутида финансировала Eli Lilly. Юрисдикция регистрации для ретатрутида в этой статье не утверждается, одобрение ретатрутида не утверждается. Показание Wegovy в США не переносится на ретатрутид.

Автор: life.usb.ru