Перепрограммирование OSK у мышей: восстановление зрения в модели глаза и предел вывода о людях

Граница лабораторного вывода проходит здесь: в работе Lu и соавторов 2020 года экспрессия генов Oct4, Sox2 и Klf4, сокращенно OSK, в ганглиозных клетках сетчатки мышей восстанавливала паттерны метилирования ДНК и транскриптомы, характерные для молодых животных, способствовала регенерации аксонов после повреждения и обращала потерю зрения в модели глаукомы у мышей и у старых мышей. Полный текст работы в этой сессии открыт в PMC, поэтому этот абзац теперь опирается не только на abstract.

Глаз в этой работе использован как модельная ткань центральной нервной системы, а не как доказательство лечения зрения у людей. Авторы проверяли, сохраняется ли у старых тканей информация, нужная для восстановления паттернов, характерных для молодых животных, и может ли доступ к этой информации улучшить функцию ткани. Результат получен в конкретной ткани, в конкретной модели повреждения и у конкретного вида, поэтому перенос на другие ткани, другие болезни и людей требует отдельных исследований.

Механистическая деталь также относится к мышам. Благоприятные эффекты OSK при регенерации аксонов и восстановлении зрения требовали ДНК-деметилаз TET1 и TET2. В полном тексте сказано, что активное деметилирование ДНК необходимо для OSK, но само по себе недостаточно, чтобы защитить ганглиозные клетки сетчатки и регенерировать аксоны. Эта зависимость делает вывод более конкретным, чем общее утверждение о молодости клетки: речь идет о процессе активного деметилирования, связанном с метилированием ДНК, а не о любом изменении внешнего вида клетки или ее маркеров.

Числовые детали из полного текста уточняют, а не расширяют вывод. В модели глаукомы у мышей после 4 недель экспрессии OSK зрение по оптомоторному ответу восстановило около половины утраченной остроты зрения, а плотность аксонов восстановилась до уровня глаз без глаукомы. У старых мышей в возрасте 12 месяцев после 4 недель OSK острота зрения и электрическая активность ганглиозных клеток сетчатки восстановились, а у мышей в возрасте 18 месяцев восстановления остроты зрения не наблюдалось, что авторы связывают с возрастным помутнением роговицы, мешавшим оценке. В отсортированных ганглиозных клетках сетчатки из 464 генов, измененных при старении, около 90 процентов были возвращены OSK к молодым уровням. Эти числа относятся к мышам и к конкретным методам измерения, они не являются клиническими показателями для людей.

Безопасность в работе Lu тоже относится только к мышам и к условиям эксперимента. Авторы исключили c-Myc, который они называют онкогеном, снижающим продолжительность жизни мышей, и использовали только OSK. При системной доставке AAV9 молодым мышам в возрасте 5 месяцев и старым мышам в возрасте 20 месяцев после 10-18 месяцев непрерывной индукции OSK увеличения частоты опухолей или негативных эффектов на общее здоровье не наблюдалось. При экспрессии OSK в сетчатке даже после 15 месяцев непрерывной индукции опухолей или структурных изменений в сетчатке не было. Это данные о безопасности в мышиной модели, а не данные о безопасности у людей.

Отдельный уровень доказательств дан в культуре человеческих нейронов, и его нельзя путать с исследованием у людей. В полном тексте сказано, что экспрессия OSK в дифференцированных человеческих нейронах противодействовала потере аксонов и продвижению возраста по метилированию ДНК, вызванным винкристином, а через 9 дней после повреждения площадь нейритов была в 15 раз больше в клетках с OSK, чем в контроле. Эффект зависел от Tet2. Эти клетки находились в культуре, повреждение было вызвано химиотерапевтическим препаратом, а исходом была площадь нейритов и число и длина аксонов, а не зрение человека.

Стартовый кандидат из карточки 05 требует отдельной поправки. Ссылка с DOI 10.1038/s41586-020-03086-7 относится к работе Koblan и соавторов о редактировании оснований in vivo при прогерии у мышей, а не к перепрограммированию OSK. Использовать эту работу как подтверждение перепрограммирования нельзя, и в этой статье она приведена только как пример проверки ссылки, а не как источник тезиса о перепрограммировании.

Отсюда следует редакционное правило для этой темы: каждое утверждение о перепрограммировании должно называть вид, ткань, факторы, исход и срок наблюдения. Без этих полей фраза о восстановлении молодости теряет проверяемый смысл и превращается в обещание, которого исследование у мышей не дает.

Ограничения: Работа Lu 2020 года относится к ганглиозным клеткам сетчатки мышей, к модели глаукомы у мышей и к старым мышам, а также к культуре дифференцированных человеческих нейронов при повреждении винкристином. Она не доказывает ни омоложения человека, ни безопасности перепрограммирования у людей, ни пользы для других органов. Никаких схем применения для людей из этой работы не следует.

Конфликты интересов и юрисдикция: В полном тексте PMC для Lu указаны аффилиации Harvard Medical School, Boston Children's Hospital, Mass Eye and Ear, Brigham and Women's Hospital, Yale, Harvard University, Massachusetts General Hospital, UCLA и University of New South Wales. Работа с животными, по методам, была одобрена комитетами по уходу и использованию животных в Harvard Medical School, Boston Children's Hospital и Mass Eye and Ear. Это юрисдикция США для основной части работы, с одной аффилиацией в Австралии. Индивидуальные декларации о конфликтах интересов в открытом фрагменте PMC в этой сессии не переписаны построчно, поэтому полный список конфликтов не утверждается. Регуляторного одобрения для применения у людей в работе нет, и оно не утверждается.

Автор: life.usb.ru