Почему отрицательный основной результат не исчезает из-за удачного вторичного

В публикации Farr первичный исход по CTx к 20 неделям между группами не различался: медиана в группе D + Q составила -4,1 процента, в контроле -7,7 процента, P равно 0,611. Этот результат остается главным итогом для заранее заданного вопроса, даже если отдельные вторичные показатели в ранние сроки выглядели иначе.

Иерархия исходов задается до анализа результатов. Первичный исход в протоколе это запланированный показатель, наиболее значимый для оценки эффекта вмешательства. Вторичный исход это запланированный показатель, менее значимый, чем первичный, но все еще представляющий интерес. В инструкции по чтению записи первичные исходы названы наиболее значимыми мерами для изучения эффектов препарата, устройства или вмешательства, включая способ и время измерения, а вторичные названы мерами, которые все еще представляют интерес, но менее значимы, чем первичные. Поэтому замена главного вопроса удачным вторичным показателем меняет сам вопрос, а не уточняет ответ.

В NCT04313634 первичный исход реестра и публикации совпадает по сути: процентное изменение CTx от исходного уровня до 20 недель. В abstract публикации результат приведен полностью для общей группы: D + Q -4,1 процента при межквартильном размахе от -13,2 до 2,6, контроль -7,7 процента при межквартильном размахе от -20,1 до 14,3, P равно 0,611. Авторы прямо пишут, что прерывистое лечение D + Q не снизило резорбцию кости в общей группе женщин в постменопаузе. Это отрицательный результат по заранее заданной цели, а не отсутствие данных: измерение проведено, сравнение проведено, разница между группами не показана.

Вторая дорожка выглядит иначе только на ранних сроках. Вторичный исход P1NP, маркер образования кости, относительно контроля вырос в группе D + Q на 2 неделе на 16 процентов, P равно 0,020, и на 4 неделе на 16 процентов, P равно 0,024. К 20 неделям разница исчезла: -9 процентов, P равно 0,149. Если читать только ранние точки, возникает картина эффекта, а если читать всю вторичную дорожку до заранее заданного срока 20 недель, картина меняется. Вторичный результат не становится главным от того, что его ранние значения дали малое P: срок, популяция и иерархия остаются теми же.

Третья дорожка еще уже: поисковый анализ по подгруппе. У женщин с высокой сенесцентной нагрузкой, верхний тертиль по уровню мРНК p16 Т-клеток, также известной как CDKN2A, D + Q на 2 неделе повысил P1NP на 34 процента, P равно 0,035, и снизил CTx на 11 процентов, P равно 0,049, а к 20 неделям повысил минеральную плотность лучевой кости на 2,7 процента, P равно 0,004. Авторы сами относят эти данные к поисковым и пишут, что нужны дальнейшие исследования для проверки гипотезы о том, что исходная сенесцентная нагрузка определяет ответ на сенолитики. Поисковый подгрупповой результат это гипотеза для следующего исследования, а не переписывание итога текущего исследования.

Читательская проверка в таких случаях строится на трех сопоставлениях. Первое: совпадает ли первичный исход в публикации с первичным исходом в реестре по показателю и сроку. Второе: приведен ли результат по первичному исходу для общей группы, а не только для подгруппы. Третье: сохраняется ли вторичный сигнал к тому же сроку, что и первичный, или он виден только в промежуточных точках. В примере Farr все три проверки ведут к одному выводу: главный ответ отрицательный, вторичный сигнал ранний и временный, подгрупповой сигнал поисковый. Удачный вторичный показатель не отменяет отрицательный первичный, потому что он отвечает на другой, менее значимый и заранее отделенный вопрос.

Ограничения: , конфликты интересов, юрисдикция

Ограничения: статья опирается на abstract публикации и на запись реестра, а не на полный текст с таблицами всех вторичных исходов. Исследование открытое, одноцентровое, сроком 20 недель, с суррогатными маркерами вместо клинических исходов, например переломов. Результат относится только к изученной популяции и сравнению D + Q с контролем в общей группе. Запись в реестре не является доказательством эффективности, а препринт не равен рецензируемой публикации. Конфликты интересов: как в предыдущей статье о записи реестра, N.K.L., T.T. и J.L.K. имеют финансовый интерес, связанный с патентами Mayo Clinic, исследование прошло проверку Mayo Clinic Conflict of Interest Review Board, остальные авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов. Финансирование: гранты NIH, финансирующие организации не участвовали в проведении и анализе. Юрисдикция: ClinicalTrials.gov и журнал Nat Med, исследование в США.

Автор: life.usb.ru