Ускоренное одобрение и отзыв: пример мобоцертиниба

Вопрос читателя

Препарат одобрен — значит ли это, что его польза для пациента уже доказана? Что означает пометка об ускоренном одобрении, и что происходит, если подтверждающее исследование пользу не подтверждает? Ответ на примере мобоцертиниба короткий: одобрение было, польза — нет, показание отозвано. Но важно, что именно одобрили, что именно проверяли потом и что именно отозвали.

Что такое ускоренное одобрение

Ускоренное одобрение — это одобрение препарата для серьёзного заболевания при неудовлетворённой медицинской потребности на основании суррогатного показателя: маркера, который, как считается, предсказывает клиническую пользу, но сам по себе мерой клинической пользы не является. Использование суррогатного показателя может заметно сократить время до одобрения. Компания при этом обязана провести исследования, подтверждающие ожидаемую клиническую пользу. Если подтверждающее исследование показывает клиническую пользу, регулятор даёт обычное одобрение. Если подтверждающее исследование клинической пользы не показывает, у регулятора есть процедуры, которые могут привести к снятию препарата с рынка.

Одобрение: что именно одобрили

15 сентября 2021 года FDA ускоренно одобрила мобоцертиниб (Exkivity) для взрослых с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с вставками в экзоне 20 EGFR, болезнь которых прогрессировала на фоне или после химиотерапии на основе платины.

Одобрение опиралось на исследование 101 (NCT02716116): международное нерандомизированное открытое многоцентровое исследование ранних фаз.

В когорте оценки эффективности было 114 пациентов, болезнь которых прогрессировала на фоне или после химиотерапии на основе платины. Пациенты получали мобоцертиниб 160 мг внутрь ежедневно до прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности.

Основными показателями эффективности были общая частота ответа (ORR) по критериям RECIST 1.1 по оценке слепой независимой центральной комиссии и длительность ответа. ORR составила 28% (95% ДИ 20–37%), медиана длительности ответа — 17,5 месяца (95% ДИ 7,4–20,3).

Это ответ опухоли без группы сравнения, а не выживаемость и не сравнение с химиотерапией. Именно поэтому одобрение было ускоренным, а не обычным: в самой формулировке одобрения говорилось, что продолжение одобрения может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающем исследовании или исследованиях.

Подтверждающее исследование: что оно проверило и что показало

Подтверждающим исследованием стало EXCLAIM-2 (NCT04129502): открытое исследование фазы III, в котором мобоцертиниб в первой линии сравнивали с химиотерапией на основе платины.

В исследование включали пациентов с местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с вставками в экзоне 20 EGFR, ранее не получавших лечения.

Всего были рандомизированы 354 пациента в соотношении 1:1: мобоцертиниб 160 мг один раз в день (n = 179) или пеметрексед плюс цисплатин или карбоплатин каждые 3 недели в течение четырёх циклов с последующей поддерживающей терапией пеметрекседом (n = 175). Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (PFS) по слепой независимой центральной оценке, промежуточный анализ был запланирован после примерно 70% из 227 ожидаемых событий PFS.

На промежуточном анализе (срез 4 апреля 2023 года) медиана PFS по слепой независимой центральной оценке составила 9,6 месяца в обеих группах (HR 1,04; 95% ДИ 0,77–1,39). Первичная конечная точка пересекла заранее заданную границу футильности (HR > 1), исследование было прекращено досрочно. Подтверждённая ORR составила 32% (26–40) при мобоцертинибе против 30% (24–38) при химиотерапии, медиана длительности ответа — 12,0 против 8,4 месяца. Вывод авторов: исследование не достигло первичной конечной точки, эффективность мобоцертиниба не превосходила химиотерапию на основе платины в первой линии.

Нежелательные явления 3-й степени и выше, встречавшиеся чаще 5% пациентов, распределились так (мобоцертиниб, химиотерапия): диарея 20% против 1%, анемия 6% против 10%, повышение липазы 6% против 0%, снижение числа нейтрофилов 1% против 7%.

Важное ограничение для честного изложения: подтверждающее исследование проверяло первую линию, а одобренное показание касалось пациентов после платиносодержащей химиотерапии. Это не тождественные популяции. Отзыв, тем не менее, последовал именно как неподтверждение клинической пользы, а не как вывод о том, что препарат нигде не работает. Переноса результатов с животных на человека здесь нет: все данные — человеческие.

Отзыв

19 октября 2023 года FDA встретилась с Takeda, чтобы обсудить добровольный отзыв мобоцертиниба, а 25 октября 2023 года FDA рекомендовала компании добровольно запросить отзыв одобрения, поскольку исследование после выхода на рынок не подтвердило клиническую пользу. Компания также должна была отказаться от возможности слушания.

15 марта 2024 года Takeda направила письмо с просьбой к FDA отозвать одобрение заявки NDA 215310 для Exkivity и с отказом от слушания.

Одобрение отозвано с 15 июля 2024 года. В списке отозванных онкологических ускоренных одобрений FDA это показание значится с датой ускоренного одобрения 15 сентября 2021 года и датой отзыва 15 июля 2024 года. По этому показанию мобоцертиниб в США одобренным больше не является, и называть его одобренным в США нельзя.

Статус по странам

США: показание при немелкоклеточном раке лёгкого с вставками в экзоне 20 EGFR после платиносодержащей химиотерапии — ускоренное одобрение 15 сентября 2021 года, отзыв 15 июля 2024 года; по этому показанию препарат больше не является одобренным FDA.

В ЕС препарат разрешён не был — компания отозвала заявку на условное разрешение 20 июля 2022 года до выдачи разрешения.

Предварительное мнение EMA состояло в том, что результаты исследования не могли поддержать условное разрешение: доля ответивших была мала, сравнения с другими препаратами не было.

Великобритания: условное разрешение отозвано 8 марта 2024 года.

Китай: условное одобрение с условиями получено в январе 2023 года (NMPA).

Действующий статус в Китае после глобального отзыва в этом материале не устанавливается: актуальный реестр NMPA не проверен.

Россия и Индия: статус в этом материале не устанавливается — прямая проверка ГРЛС и индийского реестра не проведена, отсутствие записи не утверждается.

Что остаётся открытым

Действующий статус в Китае после отзыва в США и Великобритании, а также что произошло с пациентами, получавшими препарат по программам сострадательного применения, за пределами формулировки EMA — в этом материале не устанавливается.

Статус в России и Индии требует прямой проверки реестров, а не поисковой выборки.

Полный текст инструкции FDA 2021 года отдельным источником в списке не приводится.

Цифры ORR и длительности ответа сверены с официальной страницей FDA об одобрении, а не со вторичным пересказом.

Причины, по которым EMA сочла долю ответивших недостаточной при том, что FDA сначала сочла её достаточной для ускоренного одобрения, в материале подаются как различие регуляторных оценок, а не как установленный факт о правильности одного из решений.

Данные о выживаемости в исследовании 101 как отдельный итог в материал не включены, поскольку не сверены с первичной публикацией.

Что это значит для читателя

Читать регуляторную новость стоит по трём проверяемым фразам: «одобрено ускоренно на основании ORR», «подтверждение требуется», «показание отозвано». Первая фраза означает, что одобрение опиралось на ответ опухоли, а не на доказанную выживаемость. Вторая — что одобрение условное и зависит от подтверждающего исследования. Третья — что показание снято, потому что подтверждение не состоялось. Отзыв показания — это не то же самое, что признание препарата неэффективным при всех применениях или небезопасным: здесь речь идёт о неподтверждённой клинической пользе в том показании, которое было одобрено ускоренно.