Генетический вариант и диагноз: развилка классификации

Развилка начинается в точке, где вариант уже обнаружен. Лаборатория прочитала последовательность и зафиксировала отличие от референса, но это еще не ответ на вопрос, объясняет ли отличие заболевание. Дальше вариант проходит классификацию, и от ее итога зависит, можно ли использовать находку в клиническом рассуждении. Обнаружение, классификация и диагноз являются тремя разными шагами.

Рекомендации Richards и соавторов 2015 года, совместная рекомендация Американского колледжа медицинской генетики и геномики и Ассоциации молекулярной патологии, в первую очередь применяются к спектру генетических тестов, используемых в клинических лабораториях, включая генотипирование, отдельные гены, панели, экзомы и геномы. В рекомендациях предлагается использовать стандартную терминологию для вариантов при менделевских болезнях: pathogenic, likely pathogenic, uncertain significance, likely benign и benign. Классификация строится на основе критериев с типичными типами доказательств, включая популяционные данные, вычислительные данные, функциональные данные и данные о сегрегации в семьях.

Шкала, которую использует ClinVar для зародышевых классификаций, включает те же пять категорий, и в руководстве ClinVar для каждой категории указано, что она используется как рекомендовано ACMG/AMP для вариантов при менделевских болезнях. Сама шкала не ставит диагноз: она упорядочивает силу имеющихся доказательств о связи варианта с состоянием. В ClinVar также возможны противоречивые классификации от разных подателей, и это прямо отражено в руководстве по представлениям классификаций.

Один пример правила сочетания показывает, почему классификация это не одно доказательство. В таблице 5 рекомендаций Richards и соавторов для категории Pathogenic приведен, среди прочих, вариант сочетания: 1 Very Strong (PVS1) и не менее 1 Strong (PS1-PS4), или не менее 2 Moderate (PM1-PM6), или 1 Moderate (PM1-PM6) и 1 Supporting (PP1-PP5), или не менее 2 Supporting (PP1-PP5). Также для Pathogenic приведен вариант с не менее 2 Strong. Код PVS1 в оригинальном определении относится к нуль-варианту, включая нонсенс, сдвиг рамки, канонические сайты сплайсинга плюс или минус 1 или 2, инициирующий кодон, делецию одного или нескольких экзонов, в гене, где потеря функции является известным механизмом болезни. Код PS1 в оригинальном определении относится к той же аминокислотной замене, что и ранее установленный патогенный вариант, независимо от изменения нуклеотида. Эти определения объясняют логику сочетания, но не заменяют полную таблицу критериев и не описывают все критерии.

Патогенный вариант в словаре NHGRI определяется как геномный вариант, который может повышать риск развития состояния, расстройства или болезни. В той же статье подчеркнуто, что во многих случаях носительство патогенного варианта не гарантирует, что человек разовьет конкретное состояние, а лишь повышает риск. Поэтому даже сильная классификация не равна прогнозу для конкретного человека.

Противоположный полюс неопределенности описывает VUS. NHGRI пишет, что при анализе генома пациента находят вариант, но неясно, связан ли он на самом деле с состоянием здоровья. Для определения связи, как правило, нужны более обширные популяционные данные, функциональные исследования и прослеживание варианта у родственников, у которых есть то же состояние и у которых его нет. Пока этих данных нет, VUS остается открытым вопросом, а не объяснением и не основанием для клинических решений, основанных только на нем.

Диагноз требует соединения нескольких линий доказательств. NHGRI отмечает, что в медицинской ситуации результаты генетического теста могут использоваться для подтверждения или исключения подозреваемого генетического заболевания, а геномная медицина для некоторых состояний может помочь диагностировать болезнь. Генетический результат оценивается вместе с клинической картиной, семейным анамнезом и данными других обследований. Классификация варианта основана на данных, доступных на момент оценки, а новые популяционные, функциональные и семейные данные являются именно тем типом сведений, которые, по определению VUS, нужны для уточнения.

Ограничения: статья не является клиническим руководством и не дает индивидуальной оценки варианта. Она не разбирает конкретный ген, заболевание или семью и не приводит все критерии ACMG/AMP в полном виде. В тексте приведен только один фрагмент правила сочетания для Pathogenic и два определения кодов, а не вся таблица.

Конфликты интересов и юрисдикция: в проверенных отрывках сказано, что отчет представляет экспертное мнение рабочей группы с участием заинтересованных сторон ACMG, AMP и CAP. Полный список раскрытий интересов авторов в этой подготовке не проверен, поэтому он помечен как неизвестный, а не как отсутствующий. Рекомендации 2015 года описывают менделевские болезни в клинико-лабораторном контексте, но юрисдикция применения и обязательность в конкретной стране в тексте не утверждаются.

Автор: life.usb.ru