Base editing и prime editing: два способа изменить ДНК без обычного разреза CRISPR
Если в последовательности ДНК найдена ошибка, её не всегда нужно исправлять одним и тем же способом. Одни редакторы рассчитаны на определённые замены отдельных букв генетического кода. Другие используют дополнительную инструкцию, которая описывает нужное изменение. Эти подходы называют base editing и prime editing.
Оба направления выросли из инструментов CRISPR, но их возможности и ограничения различаются. Это видно и на пути от лабораторного эксперимента к первым исследованиям у людей.
Замена основания и новая инструкция
ДНК записана последовательностью четырёх химических оснований. Их обозначают буквами A, T, C и G. Редактирование оснований, или base editing, используют для определённых замен в этой последовательности. Например, в работе 2016 года исследователи соединили белок Cas9 с ферментом, изменяющим цитозин. После работы клеточных механизмов такая правка могла привести к замене пары C–G на T–A. Разные редакторы способны выполнять разные замены.
В prime editing, описанном в работе 2019 года, исследователи использовали изменённый белок Cas9, соединённый с ферментом обратной транскриптазой. Специальная направляющая РНК задаёт участок ДНК и содержит информацию о желаемом изменении. В лабораторной работе авторы исследовали замены, вставки и удаления в клетках человека.
Отсутствие обычного двухцепочечного разрыва в описанном подходе не означает, что ошибок или побочных изменений быть не может. В отдельных экспериментах дополнительный надрез второй цепи сопровождался ростом числа нежелательных вставок и удалений; результат зависел от участка ДНК и расположения надреза. Эффективность зависит от редактора, клетки и конкретного участка ДНК.
Что известно о первом клиническом опыте
Исследователи разработали клеточный продукт PM359 для определённой формы хронической гранулематозной болезни. Это наследственное нарушение иммунной системы, при котором клетки хуже справляются с некоторыми инфекциями. В работе речь шла о варианте гена NCF1, связанном с недостатком белка p47phox.
У двух участников взяли собственные кроветворные стволовые клетки и применили к ним prime editing вне организма. Затем клетки ввели обратно. До этого участники получили подготовительное лечение бусульфаном, необходимое в рамках описанного протокола. Авторы сообщили о восстановлении измеряемой активности фермента в нейтрофилах: это один из видов клеток иммунной системы. На момент последнего наблюдения оно составляло шесть и четыре месяца соответственно.
Авторы описали нежелательные явления как в целом соответствовавшие подготовительному лечению. В приложении среди тяжёлых по степени явлений у обоих участников указаны нейтропения и тромбоцитопения, то есть снижение числа отдельных белых клеток крови и тромбоцитов; их не сочли связанными с PM359. Исследование поддержала компания Prime Medicine, разработчик продукта. Два пациента и короткое наблюдение дают раннюю информацию; по ним нельзя надёжно оценить редкие и долгосрочные риски или сравнить клиническую эффективность prime editing с base editing.
В авторской версии статьи сказано, что спонсор прекратил это исследование. При этом в реестре ClinicalTrials.gov запись с обновлением от 6 апреля 2026 года ещё указывает набор по приглашению. Документы отражают разные состояния на разные даты; для текущего статуса нужно смотреть более поздние обновления.
У исследователей остаются вопросы о доставке редакторов, точности изменений и длительности результата. Ответы зависят от конкретного метода, заболевания и исследования.