Пузырьки стареющих клеток передали соседним клеткам признаки старения без классического воспаления

Стареющие клетки останавливаются: клетка перестает делиться в ответ на стресс или повреждение, что помогает сдерживать неконтролируемый рост, но накопление таких клеток связывают со старением и возрастными болезнями. Обычно считают, что стареющие клетки влияют на соседей через секреторный фенотип SASP, набор выделяемых воспалительных молекул, факторов роста и других сигналов, а такие сигналы иногда вызывают паракринное старение соседних, ранее делящихся клеток. Вопрос новой работы таков: что происходит, если у стареющей клетки классического воспалительного набора почти нет.

Команда Испанского национального исследовательского совета, CSIC, в Мадриде под руководством корреспондирующего автора Аны Ологлен изучала фибробласты человека с высоким уровнем белка p16INK4A. Этот белок регулирует клеточный цикл, и клетки с его высоким уровнем могут перейти в устойчивую остановку роста без классического воспалительного SASP. В опытах такие клетки выделяли значительно больше малых внеклеточных пузырьков, sEV, чем делящиеся контрольные клетки. Пузырьки, это окруженные мембраной частицы, которые переносят белки, нуклеиновые кислоты и липиды между клетками, и авторы проверили их маркеры, включая ALIX, TSG101, CD9, CD63 и CD81, при этом средний размер частиц заметно не отличался.

Дальше пузырьки применили к здоровым делящимся фибробластам человека на 72 часа. Доля клеток с маркером деления Ki-67 снизилась, а уровень самого p16INK4A вырос, одновременно вырос маркер ответа на повреждение ДНК, гамма-H2AX. Вместе это признаки клеточного старения у клеток, которые раньше делились.

При этом классическое воспаление не включилось: экспрессия интерлейкинов IL-6 и IL-8 у клеток, получивших пузырьки, значимо не выросла, и секреция IL-6 не изменилась даже после удаления пузырьков и еще 5 дней наблюдения. Для сравнения, пузырьки от клеток с сенесценцией, вызванной онкогенным RAS, вели себя иначе по воспалительному профилю.

Проверка на других моделях укрепила вывод, но не расширила его за пределы чашки Петри. Пузырьки из клеток с прогерином, аномальным белком, связанным с преждевременным старением, и из клеток с нарушенной защитой теломер через доминантно-негативную форму белка TRF2 тоже снижали деление здоровых фибробластов. В опытах с донорами пузырьки из клеток 67-летнего донора снижали синтез ДНК в фибробластах 1-летнего донора, а объединенные пузырьки от четырех доноров 67-81 года повышали у клеток четырех молодых доноров 1-3 лет активность бета-галактозидазы, связанной со старением. Это лабораторные условия, и авторы прямо оставляют открытым, происходит ли то же самое в живых тканях.

Ограничения определяют, как читать новость. Все опыты проведены на культивируемых клетках человека, включая генетически измененные фибробласты и клеточные линии доноров, проверка на животных моделях и в живых тканях человека в работе отсутствует, а конкретная молекула внутри пузырьков, ответственная за эффект, авторами не названа. Авторы предлагают варианты, включая фрагменты ДНК, белки и микроРНК, и упоминают ранее обсуждавшиеся молекулы IFITM3 и рецептор EphA2, но это гипотезы, а не установленный механизм. Блокировка пузырьков как лечение не проверена, и в тексте нет терапевтических обещаний.