Снижение MSH3 у макак и мышей замедлило расширение повтора CAG при болезни Хантингтона

Болезнь Хантингтона это тяжелое наследственное нейродегенеративное заболевание, вызванное расширенным повтором CAG в гене хантингтина: порогом в работе назван повтор более 35 CAG. Такой повтор нестабилен и с годами дополнительно расширяется в уязвимых нейронах, этот процесс называется соматической нестабильностью. Работа, опубликованная 28 октября 2026 года в Nature Communications, предлагает воздействовать на этот процесс через белок MSH3, компонент системы репарации несоответствий ДНК. Данных у людей в этой работе нет, проверялись вычислительная модель, макаки и мыши.

Модель опирается на данные естественного течения болезни у пациентов и симулирует жизнь нейронов стриатума, средних шипиковых нейронов. Нейроны классифицируются как здоровые при менее 150 повторов CAG, нарушенные при более 150 и менее 300 повторов и погибшие при более 300 повторов. По расчетам авторов, даже умеренный режим, нацеливание на 50 процентов нейронов при снижении MSH3 на 50 процентов, предсказывает задержку начала двигательных симптомов не менее чем на 5 лет для широкого круга пациентов. Это прогноз модели, а не наблюдаемый клинический результат.

В эксперименте на макаках-резусах вектор AAV-DB-3.miMSH3 вводили в бледный шар, а снижение измеряли в стриатуме. По данным микроскопии отдельных клеток, уровень мРНК MSH3 в цитоплазме средних шипиковых нейронов стриатума снизился на 48, 65 и 94 процента в группах низкой, средней и высокой дозы по сравнению с контролем. В общей ткани снижение было меньше, авторы объясняют это разбавлением эффекта клетками, которые вектор не трансдуцировал.

У мышей модели HdhQ111 вектор снижал индекс соматической нестабильности в стриатуме на 8, 15, 34 и 46 процентов при возрастающих дозах по сравнению с контролем, а уровень белка Msh3 снижался на 6, 20, 26 и 40 процентов. Наибольшее снижение индекса, 46 процентов, соответствовало снижению белка на 40 процентов. Это подтверждает биологическую активность у мышей, но не доказывает пользу у людей.

Ограничения существенны. Исследование подбора доз у макак длилось 4 недели и включало по 2 животных на дозу, что, по признанию авторов, исключает формальный статистический анализ. При высокой дозе в бледном шаре уровень маркера микроглиоза AIF1 был в 3 раза выше, чем в контроле, при этом повышения маркера астроцитоза GFAP не было, а цитология спинномозговой жидкости и биохимия крови были в норме. Несколько авторов являются основателями и сотрудниками компании Latus Bio, что прямо заявлено в статье, а сам подход остается доклиническим.