Фармакогеномика: как вариант генома меняет решение о лекарстве

Как читать строку «ген — препарат — фенотип — действие»

Фармакогеномика отвечает не на вопрос «какая у человека болезнь», а на вопрос «как организм обработает конкретное лекарство». Строка результата обычно читается в четыре шага: ген, препарат, предсказанный фенотип метаболизма и действие — другой препарат, снижение дозы или отказ от назначения. Один и тот же вариант в разных парах «ген — препарат» может означать разные действия, поэтому смотреть нужно не на сам вариант, а на пару и на фенотип.

Что показал PREPARE

В исследовании PREPARE проверяли 12-генную панель: у пациентов определяли 50 герминальных вариантов в 12 генах, а участникам с действующим вариантом лечение назначали по рекомендациям Голландской рабочей группы по фармакогенетике (DPWG). В исследование включили 6944 пациента из семи европейских стран: исследование проходило в 18 больницах, девяти центрах здоровья сообществ и 28 аптеках сообществ. Включали пациентов от 18 лет, получавших первое назначение препарата, рекомендованного в руководствах DPWG, а первичным исходом были клинически значимые нежелательные лекарственные реакции за 12 недель наблюдения.

У пациентов с действующим результатом по индексному препарату (n=1558) такие реакции возникли у 152 из 725 (21,0%) в группе генотип-направленного лечения против 231 из 833 (27,7%) в контроле (OR 0,70; 95% CI 0,54–0,91; p=0,0075). Среди всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу индексного препарата, частота составила 628 из 2923 (21,5%) против 934 из 3270 (28,6%) (OR 0,70; 95% CI 0,61–0,79; p<0,0001). Среди включённых пациентов 97,7% сообщили европейское, средиземноморское или ближневосточное происхождение.

Исследование было открытым, без ослепления. Эффект показан для набора пар «ген — препарат» по рекомендациям DPWG, а не для любого лекарства и любого генетического теста, а период наблюдения не отвечает на вопрос о долгосрочных исходах.

Три пары «ген — препарат»

• CYP2C19 — клопидогрел. Клопидогрел — пролекарство, которое активируется при участии CYP2C19. По руководству CPIC 2022 года при остром коронарном синдроме и/или чрескожном коронарном вмешательстве у промежуточных и плохих метаболизаторов следует по возможности избегать клопидогрел и использовать прасугрел или тикагрелор в стандартной дозе при отсутствии противопоказаний, а у сверхбыстрых, быстрых и нормальных метаболизаторов применять клопидогрел в стандартной дозе 75 мг/сут. Для сердечно-сосудистых показаний вне острого коронарного синдрома и вмешательства у промежуточных метаболизаторов рекомендации нет, а у плохих метаболизаторов рекомендация избегать клопидогрел — умеренной силы. При нейроваскулярных показаниях у промежуточных метаболизаторов следует рассмотреть альтернативный ингибитор P2Y12, а у плохих — по возможности избегать клопидогрел.
• DPYD — фторурацил и капецитабин. По позиции EMA апреля 2020 года перед лечением фторурацилом для инъекций или инфузий и родственными препаратами — капецитабином и тегафуром — следует проверять дефицит DPD, а пациенты с полным отсутствием DPD не должны получать фторурациловые препараты. Исключение — флуцитозин при тяжёлых грибковых инфекциях: лечение откладывать нельзя, поэтому предлечебное тестирование не требуется. По руководству CPIC 2017 года активность DPD оценивается счётом: счёт 2 соответствует нормальному метаболизатору, счёт 1 и 1,5 — промежуточному, счёт 0 и 0,5 — плохому. Промежуточным метаболизаторам начальную дозу снижают по счёту: на 50% при счёте 1 и на 25–50% при счёте 1,5, с последующей титрацией по токсичности или терапевтическому мониторингу. Плохим метаболизаторам фторурацилсодержащих схем по возможности избегают; при счёте 0,5 сильно сниженная доза с ранним терапевтическим мониторингом может рассматриваться только при отсутствии подходящей альтернативы, при этом сообщений об успешном применении низкой дозы у плохих метаболизаторов нет.
• HLA-B — абакавир. По инструкции абакавира перед началом или повторным началом терапии следует проводить скрининг на аллель HLA-B5701, если нет ранее документированной оценки. Абакавир противопоказан пациентам с аллелем HLA-B5701 и пациентам с предшествующей реакцией гиперчувствительности на абакавир, при этом реакции гиперчувствительности возникали и у пациентов без этого аллеля. Это пример пары, где действие ближе к «не назначать при наличии маркера», чем к коррекции дозы.

Почему одна и та же строка не всегда означает одно и то же

Наличие препарата в таблице FDA само по себе не означает одинакового требования к тестированию: в таблице для одних пар указаны разделы с конкретными действиями, а для других — только разделы фармакологии без конкретного действия. Так, предупреждение в рамке для клопидогрела не требует генетического тестирования перед началом терапии: решение о тестировании остаётся за лечащим врачом, если генотип ещё не известен. Руководства CPIC при этом отвечают на вопрос, как использовать уже полученный результат, а не на вопрос, кому назначать тест.

Панель тоже имеет границы. По оценке CPIC, около 7% европейцев носят хотя бы один снижающий функцию вариант DPYD из четырёх основных, а у людей африканского происхождения относительно распространён снижающий функцию вариант c.557A>G с частотой носительства около 5%. По оценке CPIC, комбинация четырёх вариантов объясняет 20–30% ранних токсичностей фторурацила, а тест, включающий лишь часть этих вариантов, имеет сниженную чувствительность, и тест только по отобранным вариантам полностью не исключает дефект DPD.

В Галисии после рекомендации EMA с 1 июня 2020 года по 1 мая 2024 года проанализировали 2798 запросов на генотипирование DPYD. Гетерозиготность хотя бы по одному из четырёх вариантов выявили у 3,15% пациентов, чаще всего встречался вариант rs56038477 — у 1,31%. Результаты в центре становились доступны онкологам в течение семи–десяти календарных дней.

Статус по странам

• США. Фармакогеномная информация внесена в инструкции многих препаратов, но требование к тестированию различается по препаратам и разделам инструкции, поэтому единого правила для всех препаратов из таблицы FDA нет. По действующей инструкции фторурацила перед началом лечения следует тестировать пациентов на варианты гена DPYD, если нет необходимости немедленного лечения; применения фторурацила следует избегать у пациентов с вариантами, приводящими к полному дефициту DPD, а безопасная доза при полном дефиците не доказана; при этом авторизованного FDA теста для выявления вариантов DPYD сейчас нет.
• ЕС. По позиции EMA апреля 2020 года тестирование на дефицит DPD рекомендовано до фторурацила, капецитабина и тегафура, а полный дефицит DPD — основание не назначать фторурациловые препараты. Для остальных пар «ген — препарат» общеевропейского обязательного требования в проверенных источниках не установлено.
• Россия. В инструкции по медицинскому применению фторурацила на русском языке установленный полный дефицит активности ДПД указан среди противопоказаний, а перед началом терапии при необходимости рекомендуется определение активности фермента ДПД. Систематическая проверка реестра, инструкций и клинических рекомендаций в этом гайде не проводилась, поэтому доступность, оплата и сроки фармакогеномного тестирования в России остаются не установленными.
• Индия. Проверка индийского регулятора в этом гайде не проводилась, поэтому статус фармакогеномного тестирования в Индии не установлен.

Что спросить у врача до первого приёма

• Какой именно ген и препарат обсуждаются и какой фенотип метаболизма следует из моего результата?
• Какое действие следует из этого фенотипа: другой препарат, снижение дозы или отказ от назначения?
• Проверялся ли именно тот вариант, который влияет на этот препарат, и что означает отрицательный результат панели?
• Учтены ли другие мои лекарства, функция печени и почек, возраст, беременность и приверженность лечению?
• Что делать при появлении побочного эффекта и есть ли альтернатива, не зависящая от этого варианта?

Чего тест не гарантирует

Результат генотипа сам по себе не учитывает другие лекарства пациента, функцию печени и почек, возраст, беременность и приверженность, а руководства CPIC прямо оговаривают, что эти переменные выходят за рамки рекомендации по генотипу. Отрицательный результат панели по отобранным вариантам не исключает дефект DPD полностью, а носительство снижающего функцию варианта не всегда приводит к тяжёлой токсичности при стандартных дозах. Поэтому решение о препарате и дозе принимает врач с учётом полной клинической картины, а этот гайд не является назначением: самостоятельно менять или отменять лекарство нельзя.