Эстиманд: пять вопросов к числу эффекта в клиническом исследовании
Как понять, какой именно эффект измерен в исследовании: пять атрибутов эстиманда, стратегии для прекращения лечения и спасительной терапии и разбор исследования перорального семаглутида против плацебо, где одно исследование дало два разных числа для одного показателя.
Почему одного числа мало
В публикациях об исследованиях часто пишут, что препарат «работает» на столько-то процентов. Одно число без описания того, какой именно эффект оценивался, переносить в другое исследование нельзя: после рандомизации часть участников прекращает лечение, а часть получает спасительную терапию, и от того, как учтены эти события, зависит само число.
Пять атрибутов эстиманда
Эстиманд — это точное описание эффекта, который исследование собирается оценить. Его описывают пятью атрибутами: лечение, то есть какой режим сравнивается и с чем, включая фоновую и спасительную терапию; популяция, то есть для кого оценивается эффект; переменная, то есть какой показатель измеряется у участника; сводная мера, то есть как различия сводятся на уровне группы, например разница средних; и стратегия для каждого интеркуррентного события, то есть события после начала лечения, которое влияет на интерпретацию показателя или мешает его измерить.
Стратегии для интеркуррентных событий
Для интеркуррентных событий используют разные стратегии. При стратегии treatment policy берут фактические значения показателя независимо от того, произошло ли событие. При гипотетической стратегии представляют сценарий, в котором события не произошло. При композитной стратегии событие включают в определение показателя. При стратегии principal stratum популяцию ограничивают теми, у кого событие не произошло бы. При стратегии while on treatment интересуют значения только до события. Для разных событий в одном исследовании могут применяться разные стратегии.
Почему выбор стратегии меняет число
Спасительная терапия чаще нужна в группе плацебо, чем в группе активного препарата: если учитывать значения после спасительной терапии, разница между группами уменьшается, потому что плацебо фактически дополняется другим сахароснижающим средством. Прекращение лечения тоже влияет на оценку: значения после прекращения либо учитывают, либо исключают из вопроса, и это разные вопросы, а не разные способы посчитать один и тот же ответ.
Пример: исследование PIONEER 1
Пример — исследование PIONEER 1: пероральный семаглутид против плацебо у взрослых с диабетом 2 типа.
В исследовании участвовали 703 пациента, средний возраст составил 55 лет, мужчин было 50,8%, а средний исходный HbA1c — 8,0% (64 ммоль/моль).
Участников рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 на пероральный семаглутид 3 мг, 7 мг, 14 мг или плацебо один раз в день; исследование проходило в 93 центрах в девяти странах и длилось 26 недель.
Два числа для одного показателя
Для дозы 14 мг разница против плацебо по HbA1c к 26-й неделе составила -1,1% при эстиманде treatment policy и -1,4% при эстиманде trial product; для доз 3 мг и 7 мг различия составили -0,6% и -0,9% при treatment policy и -0,7% и -1,2% при trial product; все различия значимы при p < 0,001.
По массе тела для дозы 14 мг различия против плацебо составили -2,3 кг при treatment policy и -2,6 кг при trial product.
В таблице разбора Кина для этой пары (плацебо N = 178, семаглутид N = 175) прекращение рандомизированного лечения отмечено у 19 (11%) и 24 (14%), а использование спасительной терапии — у 35 (20%) и 7 (4%).
Средние изменения HbA1c к 26-й неделе составили при treatment policy -0,3% в группе плацебо и -1,4% в группе семаглутида, а при гипотетическом эстиманде — -0,1% и -1,5% соответственно; различия между средними составили -1,1% и -1,4%.
Завершили исследование от 92% до 97% участников, а от 85% до 87% во всех четырёх группах завершили исследование и продолжали приём препарата без спасительной терапии, поэтому два эстиманда дали близкие, но не одинаковые числа.
Пять вопросов к любой публикации
Пять вопросов к любой публикации: кто входит в популяцию; какое лечение и с чем сравнивается; какой показатель измеряется; какая сводная мера используется; что сделано с каждым интеркуррентным событием — прекращением, спасительной терапией и смертью. Если ответа на последний вопрос нет, число эффекта нельзя переносить в другое исследование.
Ограничения
Гипотетический эстиманд отвечает на вопрос «что было бы, если бы…» и опирается на допущения о ненаблюдаемых значениях после спасительной терапии или прекращения. Эстиманд treatment policy зависит от того, какая именно спасительная и последующая терапия фактически была доступна в исследовании, и может не совпадать с практикой вне исследования. Показателем был гликированный гемоглобин — лабораторный показатель, а не то, как пациент себя чувствует, функционирует или выживает; наблюдение длилось короткий срок, и долгосрочные исходы здесь не оценивались. Если смерть не является исходом, для неё нельзя просто взять значение после события: значения после смерти не существует.
Статус руководства
Руководство FDA по дополнению ICH датировано маем 2021 года.
Документ был одобрен руководящим комитетом ICH на этапе 4 в ноябре 2019 года.
В ЕС документ EMA Step 5 вступил в силу 30 июля 2020 года.
Статус принятия дополнения в России и Индии здесь не утверждается; применимость к кластерным рандомизированным исследованиям и частота указания эстиманда в российских протоколах также не устанавливаются.
Исследование и статья об эстимандах финансировались Novo Nordisk, часть авторов — сотрудники спонсора; это указано как конфликт интересов и не отменяет приведённых чисел.